GMP起源于上世纪60年代的美国，至今仅有50年的发展历史。建立GMP法规体系的初衷是希望对药品生产环节进行有效控制，以消除假药劣药对消费者和患者的潜在危害。通过制定和严格执行GMP标准，可对药品生产企业的生产流程进行持续有效的监管，以确保其上市产品的质量安全及其员工素质的专业化。

GMP在欧洲的法律基础

欧洲GMP申请基于以下3个指南：
•    2001/83/EC指南 （人类用药指南）
•    2001/82/EC指南 （兽药产品指南）
•    2001/20/EC 指南（临床试验药品指南）（IMPs）
根据上述指南的相关章节（2001/83/EC指南第40章、2001/82/EC指南第44章、2001/20/EC指南第13章），GMP总则和指南细则适用于所有申报项目，并被欧盟委员会认可。
•    2003/94/EC指南适用于人类用药
•    91/412/EEC指南适用于兽类用药
上述原则在《良好生产规范指南》中有明确规定，是审批药品GMP申请和现场核查的重要依据。

GMP达标难点

GMP依据各国相关法律制定，对于原料药和制剂生产商而言，是一种强制性执行规范。GMP标准具有很好的国际协调性，国别差异不大。如：涉及原料药生产规范的ICH Q7指南已被欧盟、日本和美国的监管机构采用（详见下文）。
但是，尽管有严格的法定GMP指导原则，GMP违规现象仍然广泛存在。对于药品生产企业而言，无法实时确保GMP达标的原因是什么呢？潜在困难主要集中在以下几个方面：
•    第一，GMP指南解读难点：GMP指南中的文字应如何翻译和理解？具体条款应如何解读？其隐性要求是什么？
•    第二，各国GMP指南与国际指南之间的差异性。
•    第三，GMP指南隐含的文化理念差异。
    以上列举的GMP合规难点将在后文中以案例形式加以简述。但是，这里要提前说明的是，这些解释和案例只是一种提纲挈领的概括性总结，如希望系统理解GMP这一复杂问题，还需要通过更多的文献参考和专业培训来加以实现。

（一）GMP解读难点

GMP指南在文字撰写方面有时会比较概括和宽泛，使用者由于经验匮乏，在阅读时可能会存在一定困难，无法正确理解有关条款及其字里行间隐含的意义。例如，由APIC等工业部门发布的“如何实施”文件，以及由PIC/S发布的“备忘录”，都对GMP规范进行了深度解读，有助于指导企业进行日常操作。

欧盟人用及兽用药良好生产规范

第二部分：作为起始物料的原料药基本要求    APIC（原料药委员会）
原料药GMP
“如何实施”文件
ICH Q7a指南
第6版（02／2010）

2.13 应当有一个独立于生产之外，来同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）职责的质量部门（QU）。它的存在形式可以是单独的质量保证或质量控制部门，或者是一个独立的人或组，这取决于组织机构的规模和结构。    
2.13 除非欧盟成员国个别法律规定，原料药放行是不需要配备欧洲药品GMP指南（即欧盟药品监管法规EudraLex第四卷：欧盟人用及兽用药品GMP指南）中定义的“质量授权人”（药剂师）。
质量职责（如工艺及控制审核、验证、变更控制、设备确认、批记录审核、批放行、法规符合、审计、工艺偏差、OOS处理以及投诉调查等）应清楚地指派给某一（些）人或职能部门履行。这些工作大多数（若不是全部）应有质量部门参与。
如果质量保证和质量控制部门是分别设立的，则各部门的职责需明确划分，并经组织机构管理层批准。

2.14  应当具体指定授权放行中间体或原料药的人员    2.14 若质量部门已批准了原料药及中间体的内部控制标准及检测方法，那么由生产部门放行是可以的。在履行这样的职责之前，生产人员应经过充分的培训，培训应记录，所有使用的设备需经过确认及校验。作为批放行的责任部门，质量部门有权核查全部结果和数据。
超出工厂控制范围的地方使用的原料药和中间体必须由质量部门指定的人员放行。这些指定人员的代表应被任命。

（二）GMP国家指南和国际指南的区别

单一国家GMP指南可能比国际通用GMP略微严格或宽松，这取决于国别差异。例如，欧盟GMP指南与中国GMP法规存在一定差异性，这就需要对具体条款进行对比和深度解读。尽管如此，GMP依从性在任何时候都是强制且极为重要的，必须严格遵循上市许可和进口国（进关国／目标市场）的有关规定。因此，单凭依从其所在国的GMP标准则往往并不足够，出口商必须熟悉并遵守出口目的地国的GMP规范和指南。

（三）GMP指南的文化理念差异

毋庸置疑，文化理念和背景差异在解读GMP指南时非常重要。欧盟GMP第二部分规定：“人员应养成良好的健康和卫生习惯”（3.20）以及“中间体或原料药用的厂房应当恰当地维护、维修并保持清洁状态”（4.70），这两条描述的比较笼统，会导致不同文化背景的人在阅读时产生理解偏差。

GMP符合性：

（一）主管卫生监管部门的现场检查职责

本文第一段已经提到，在欧洲，卫生监管部门会对生产商进行现场检查，这是确保GMP符合性的重要手段。基于以上论述以及GMP现场检查所隐含的法律框架，尽管药品或原料药生产企业一般都认为自己的生产基地是符合GMP标准的，但当有关当局对厂房进行现场勘察后，其检查报告往往演变成GMP违规性的“官方评估”。这就可能导致欧盟当局发布进口或销售限制令，产生不可预估的商业后果。

（二）如何持续提高GMP水平？

GMP水平的维持和提高必然是企业内部各级人员共同且持续努力的结果。
•    内部审计（自检）应由符合资质要求的独立审计员定期开展，包括审计相关的重大变更和预防措施（CAPAs）。此外，还应包括以下几点：国家卫生监管部门的现场检查；外部审计，如第三方审计或客户审计；不符合项和／或（主要／重要）偏差的调查结果；客户投诉的调查结果。
年度回顾（包括管理回顾、产品回顾、设备回顾等）应对CAPAs的高效性和一致性进行跟踪和记录，这就为有效管理进行中的整改行动提供了适当的GMP措施和手段。与此同时，适当的培训能有效提高员工对GMP的理解。
维持与提高企业的GMP水平需要所有员工的支持，这包括高层领导以与每一位岗位工人，只有上下一心共同努力，GMP的符合性才能得以持续提高。

作者

Stefan Kettelhoit博士，Blue Inspection Body GmbH（以下简称＂BI＂）总经理。BI是一家举办官方认可资质的独立第三方检查机构，在全球范围内开展原料药、 药用辅料、药品以及其他各类良好规范(G x P)的审计。2013年6月1日B I 与中国医药保健品进出口商会建立了合作关系,共同协助国内药品与原料 药生产商提升质量管理系统，达到欧盟GMP要求。公司网址：www.blue-inspection.com

参考文献

世界卫生组织（WHO）GMP 指南: apps.who.int/medicinedocs/documents/s14136e/s14136e.pdf
ICH 指南: www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
•    ICH Q7: 原料药良好生产规范
•    ICH Q8: 药物研发
•    ICH Q9: 质量风险管理
•    ICH Q10: 药物质量体系
PIC/S GMP 指南: www.picscheme.org
欧盟GMP指南: ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/
加拿大GMP指南: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/docs/gui-0001-eng.php
美国GMP指南: www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2001-title21-vol4/pdf/CFR-2001-title21-vol4-chapI-subchapC.pdf
•    21 CFR (Codes of Federal Regulations) 210部分: 药品生产、加工、包装良好生产规范
•    21 CFR 211部分: 制剂良好生产规范
日本GMP:    http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js18576en/
apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js18575en/
中国GMP: eng.sfda.gov.cn/WS03/CL0768/65113.html
药品良好生产规范(2010修订版)及附件

APIC “如何实施” 文件, ICH Q7a 指南第7版 (08/2012)解读: apic.cefic.org/publications/Howtodo_ICH_Q7_201208_V7.pdf

EMA 欧盟现场核查和信息、检查资源共享程序 2013年6月27日, EMA/385898/2013 Rev 16: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004706.pdf