Risikobasierte Auditierung von Wirkstoffherstellern - Empfehlungen für Standards und Mindestanforderungen

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Die Sicherheit von Arzneimitteln wird wesentlich durch die Qualitätsstandards bei ihrer Herstellung und Prüfung mitbestimmt. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis ist daher verpflichtet, die Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) der verwendeten Wirkstoffe durch Audits zu überwachen. Ein anerkannter Standard, d.h. dokumentierte (Mindest-)Anforderungen zeitlicher oder inhaltlicher Art für solche Audits, existieren jedoch bislang nicht. Ausgehend von behördlichen Guidelines und der umfassenden Erfahrung der Autoren entwickelt der vorliegende Artikel einen Entwurf für einen solchen Auditstandard zur Überwachung der Wirkstoff-GMP. Damit soll ein Beitrag zur Konsensbildung und Akzeptanz für (Mindest-)Anforderungen an solche Audits geleistet werden, um die derzeit noch vorherrschende Divergenz sowie Unsicherheiten auf diesem Gebiet zu beseitigen.

in: Pharm. Ind. 74, No. 6 (2012)
Dr. Stefan Kettelhoit, blue inspection body GmbH und Dr. Rudolf Völler, Regierungspräsidium Darmstadt

1. Überwachungspflicht für Wirkstoffe

In der EU ist die sachkundige Person (Qualified Person, QP) beim Inhaber der Herstellungserlaubnis für die GMP-Konformität der hergestellten Arzneimittel verantwortlich. Sie hat – neben anderen Aufgaben – auch die Herstellung verwendeter Wirkstoffe und bestimmter Ausgangsstoffe in Bezug auf Einhaltung der GMP zu überwachen. Die Überwachungsbehörden ihrerseits kontrollieren immer stärker, ob die Inhaber der Herstellungserlaubnis beziehungsweise deren QPs dieser Verpflichtung zur Überwachung der Wirkstoff-GMP nachkommen. [10] Zuletzt haben das Europäische Parlament und der Rat die Verpflichtung im Zuge des sogenannten „Pharma-Pakets“ (Richtlinie 2011/62/EU) noch einmal sehr klar definiert und die „Arzneimittel-Richtlinie“ 2001/83/EG entsprechend geändert. Artikel 46 f der Richtlinie 2001/83/EG lautet seit dem 8. Juni 2011:

„Zu diesem Zweck überprüft der Inhaber der Herstellungserlaubnis, ob der Hersteller und die Vertreiber der Wirkstoffe die gute Herstellungs- und Vertriebspraxis einhalten, indem er Audits an den Herstellungs- bzw. Vertriebsstandorten des Herstellers bzw. der Vertreiber der Wirkstoffe vornimmt. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis überprüft die Einhaltung entweder selbst oder – unbeschadet seiner Verantwortung nach dieser Richtlinie – durch eine von ihm vertraglich beauftragte, für ihn handelnde Einrichtung.“

Am Rande sei erwähnt, dass der Begriff Wirkstoff an seinen Grenzen unscharf und seine Abgrenzung insbesondere gegenüber Ausgangsstoffen Gegenstand von Diskussionen ist. [14] Allerdings unterliegen auch bestimmte Ausgangsstoffe der GMP-Überwachung. Dies macht das aktuell ebenfalls in der Überarbeitung befindliche Kapitel 5 der EU-GMP-Guideline Teil I für (Fertig-)Arzneimittel deutlich. Die Public Consultation dazu ist bereits abgeschlossen. Punkt 5.26 soll künftig lauten:

„Suppliers of active substances and certain excipients considered to be high risk materials used as starting materials, should be periodically audited to confirm that they comply with current GMP requirements“. [1]

Obwohl sich die geltenden Standards der Guten Herstellungspraxis weltweit langsam angleichen, bestehen doch immer noch erhebliche Unterschiede zwischen Weltregionen. In Mitgliedsstaaten der ICH, also insbesondere in Nordamerika, Japan und Europa, wird die GMP-Compliance von Wirkstoffen auf Basis der ICH Q7 „Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients“ bestimmt. In den Vereinigten Staaten beispielsweise gilt die ICH Q7 direkt, in Europa ist sie struktur- und beinahe wortgleich als EU-GMP-Guideline Teil 2 umgesetzt. Die GMP-Regelwerke der Haupt-Lieferländer von pharmazeutischen Wirkstoffen hingegen, Indien (Drugs & Cosmetics Act, Schedule M) und China (SFDA GMP) sind deutlich weniger detailliert. [17] Eine nach indischem oder chinesischem Standard GMP-konforme Wirkstoffherstellung erfüllt also längst nicht immer auch die EU-Standards.

Europäische Inhaber einer Herstellungserlaubnis sind jedoch verpflichtet, die GMP-Compliance aller verwendeten Wirkstoffe gemäß EU-Standard sicherzustellen. Die Verwendung nicht EU-GMP-äquivalent hergestellter Wirkstoffe muss je nach Risikobewertung als schwerwiegender oder gar als kritischer Mangel gewertet werden.

2. Hinweise der Behörden zur Überwachungspflicht

Artikel 111 der Richtlinie 2001/83/EG legt zwar fest, dass die Überwachung der Wirkstoffherstellung den zuständigen Überwachungsbehörden untersteht. Inspektionen durch die Behörden bei Wirkstoffherstellern, insbesondere im Ausland, erfolgen häufig nur anlassbezogen. [3] Lediglich Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt werden (MTMG-Wirkstoffe), müssen in Deutschland grundsätzlich inspiziert werden, dies gilt auch für klinische Prüfmuster. Insgesamt gilt in Europa der Grundsatz, dass der europäische Inhaber der Herstellungserlaubnis einer systematischen behördlichen Überwachung unterliegt. Dieser hat seine Wirkstofflieferanten weltweit selbst zu qualifizieren und zu auditieren, was dann bei den Inspektionen systematisch überprüft wird. Die neuen Regelungen sehen zukünftig vor, dass bei allen Wirkstoffen eine amtliche Inspektion entfällt, wenn belegt ist dass die Überwachungsbehörden der Ursprungsländer einen vergleichbaren EU-GMP-Standard nachweisen können und in einer bei der EMA einzurichtenden Approved Inspectorate List eingetragen sind. Schon jetzt wird aber auch erwartet, dass vorhandene Herstellungserlaubnisse und GMP-Zertifikate der Behörden in den Ursprungsländern den Unterlagen beigefügt sind.

Hinweise darauf, wie der Inhaber der Herstellungserlaubnis seine „Audits an den Herstellungsstandorten des Herstellers der Wirkstoffe“ gestalten soll, ergeben sich aus einer Guidance der EMA. [3] Demnach muss er im Zuge der bei ihm durchgeführten GMP-Inspektionen seiner zuständigen Überwachungsbehörde nachweisen, dass er:

  • eine Auditierungs-/Qualifizierungs-SOP von Lieferanten und ein Auditprogramm bei Wirkstoffherstellern etabliert hat,
  • die Wirkstoffherstellung ca. alle 2-3 Jahre bzgl. GMP-Compliance auditiert oder qualifiziert auditieren lässt,
  • darüber entsprechende Auditberichte erstellt, die qualifiziert bewertet werden, und die Unterlagen für die Behörden zur Einsicht bereithält.

In einem begleitenden Frage-Antwort-Dokument weist die EMA explizit darauf hin, dass ein nur auf Dokumenten basierendes Audit, etwa durch GMP-Fragebögen oder Vorlage von ISO-Zertifikaten "cannot replace on-site audits of active substance suppliers". [8] Auch GMP-Zertifikate von Behörden aus Drittstaaten oder EU-Ländern können das Audit nicht ersetzen.

Statt eigener Audits sind jedoch sogenannte Third-Party-Audits explizit gestattet. Damit soll der Industrie zumindest eine gewisse Entlastung ermöglicht werden, einhergehend mit entsprechender Eigenverantwortung bei der Delegation dieser Aufgabe. Denn Voraussetzung für die Anerkennung solcher Third-Party-Audits ist, dass der jeweilige Auditor vom Auftraggeber qualifiziert und vertraglich gebunden werden muss und sichergestellt ist, dass keine Interessenkonflikte zwischen Auditor und auditiertem Unternehmen bestehen. Die entsprechenden Anforderungen sind von Interessenverbänden oder auch im o. g. Frage-Antwort-Dokument der EMA und in nationalen Rechtsverordnungen (in Deutschland bspw. AMWHV §11) festgelegt. Bei genauerer Betrachtung – insbesondere in Verbindung mit den Anforderungen des Anhangs 16 zur EU-GMP-Guideline – wird deutlich, dass die Anforderungen an Third-Party-Auditoren recht hoch liegen. So verweisen sowohl EMA als auch der Verband der europäische QPs (QP Association) darauf, dass Third-Party-Auditoren nachweislich qualifiziert sein müssen; sie müssen unabhängig sein und es dürfen  keine Interessenkonflikte bestehen – bspw. also keine finanziellen Beziehungen zum zu auditierenden Unternehmen. Die QP Association führt darüber hinaus explizit aus, dass ein solches Audit zwingend wirkstoffspezifisch sein müsse und eine Mindestdauer von zwei Tagen für das Audit nicht unterschritten werden solle bzw. dies einer risikobasierten Begründung bedürfe. [20, 21]

Für die Freigabe von (Fertig-)Arzneimitteln in der Europäischen Union ist die QP des inverkehrbringenden Unternehmens persönlich verantwortlich, als öffentlich-rechtlicher Verantwortungsträger gewissermaßen als letzte Instanz der gesamten Herstellungskette. Sie verantwortet damit auch die Qualität und Aussagefähigkeit der GMP-Audits der Wirkstoffherstellung. Die QP hat z.B. bei den Zulassungsbehörden und der EMA eine Erklärung über die GMP-Konformität verwendeter Wirkstoffe einzureichen, wenn für ein Arzneimittel in der EU eine Marktzulassung, eine Variation oder ein Renewal beantragt wird. Hierfür hat die EMA ein entsprechendes Template  und ein Frage-und-Antwort Dokument erarbeitet. [5, 6]

Wie ernst QPs das Thema GMP-Überwachung der Wirkstofferstellung nehmen sollten, machen die EU-Überwachungsbehörden in ihrer Compilation of Community Procedures deutlich [2]. Falls eine (anlassbezogene) behördliche Inspektion bei einem Wirkstoffhersteller schwerwiegende Mängel zutage fördert, stehen nämlich auch der europäische Fertigarzneimittelhersteller, der diesen Wirkstoff nutzt, und insbesondere seine QP in der Verantwortung und in der persönlichen Haftung:

 „Serious GMP non-compliance found at an active substance manufacturer means that manufacturing authorisation holders using the active substance in question as a starting material have failed to fulfil their legal obligations and therefore action may be taken against the manufacturing or import authorisation or QPs connected with it.“ [2]

Auch angesichts immer wieder auftretender krimineller Aktivitäten [22] ist eine enge Überwachung der genutzten Wirkstoffhersteller erforderlich. Hier müssen die örtlichen Behörden und Inspektorate und die Europäischen Pendants kooperieren.  

Bei Inspektionen und Audits werden die Inspektoren, die QPs oder  andere GMP-Auditoren angesichts der häufig nur limitierten  Auditzeit vor Ort  nicht jedes Detail des Wirkstoff-Herstellprozesses durchleuchten können. Es ergibt sich die Notwendigkeit, eine risikobasierte Prüfung der Guten Herstellungspraxis beim Wirkstoffhersteller in der Praxis durchzuführen, um den Anforderungen des Gesetzgebers,,der Behörden sowie der eigenen Ansprüche zu genügen.

3. Literatur zur GMP-Überwachung

Ein einheitlicher (Mindest-)Standard für die Durchführung eines Wirkstoff-GMP-Audits hat sich bislang nicht herauskristallisiert. Sowohl in der Literatur als auch in der betrieblichen Praxis finden sich recht unterschiedliche Herangehensweisen an solche Audits. Dies spiegelt sich auch in den teils recht unterschiedlichen Qualitäten der resultierenden Auditberichte wider. [12] Die Expertenfachgruppe (EFG 07) der Bundesländer haben ein Aide-mémoire ausgearbeitet, das die wichtigsten Aspekte der Überwachung umfasst. Es befindet sich noch in der Erprobungsphase und ist daher noch im Status „vertraulich“. Zudem gibt es eine Verfahrensanweisung(VAW) der Bundesländer zum Thema Risikobewertung, ebenfalls noch im vertraulich Status. Beide Dokumente orientieren sich an den Vorgaben der GMP-Leitlinie II bzw. ICH Q7, ICH Q9 und ICH Q10.

Insgesamt entsteht bei der Durchsicht der aktuellen Literatur der Eindruck, dass viele Autoren Wirkstoff-GMP-Audits hinsichtlich der zeitlichen oder inhaltlichen (Mindest-) Anforderungen für nicht standardisierbar halten. Man beschränkt sich eher auf Tipps und Auswertungen von Praxisbeispielen und häufiger Beanstandungen, etwa eine ungenügende Qualität und Kennzeichnung von Ausgangsmaterialien, eine mangelhafte Pharmawasser-Aufbereitung, unzureichende Change-Control-Prozesse oder die eigenwillige Verwendung des Begriffs "Dedicated Equipment". [10, 11, 18] Es komme dann auf qualifizierte und „gute“ Auditoren an, die – neben den formalen Qualifikationen – über ausreichende Erfahrung verfügen, um solche Schwachstellen im jeweiligen Einzelfall identifizieren und bewerten zu können.

Nur vereinzelt werden Versuche unternommen, Standards für Teilbereiche eines Audits zu erarbeiten. Als Beispiel sei ein GMP-Fragebogen genannt, der im Vorfeld eines Audits vom zu auditierenden Unternehmen beantwortet werden kann. [15, 16] Hervorzuheben sind die Arbeiten von Hösch, die das Aufgabenspektrum im Rahmen eines Audits sehr umfassend beleuchten. Jedoch schreckt auch er vor dem Versuch einer Standardisierung solcher Audits zurück: "Der Auditplan sollte individuell und risikoorientiert erstellt werden. Die Verwendung von allgemeinen Checklisten und Standardfragebögen, insbesondere mit Ankreuzoption, ist zu vermeiden." [11]

Eine vollständige Ablehnung standardisierter Listen und Fragebögen wäre jedoch verfehlt (und von Hösch in dieser Absolutheit sicherlich auch nicht gemeint). Denn es ist vielmehr Zweck einer Standardisierung, Mindestkriterien an ein Audit festzulegen und so eine Basis für das erforderliche Qualitätsniveau zu setzen, dass eine fundierte Bewertung des Herstellers, der Herstellung und Prüfung und der Qualität des API überhaupt erst möglich wird. Ein solcher Standard mit zum Beispiel zeitlichen Vorgaben an Audits gemäß den (risikobasierten) Auditgegebenheiten, einem standardisierten Auditplan oder auch standardisierte Anforderungen an die Dokumentenprüfung im Audit muss ausreichend Freiräume lassen, um gezielte – ergänzende – Schwerpunkte zu setzen. Diese individuell zu setzenden Schwerpunkte müssen sich natürlich nach den individuellen Gegebenheiten des zu auditierenden Wirkstoffs, der Produktionsstätte, ihrer Compliance-Historie etc. richten. Beobachtete Hinweise auf Unstimmigkeiten müssen in angemessener Weise verfolgt und verifiziert werden können. Solche Strategien sind auch in anderen normativen Bereichen längst üblich, vgl. beispielsweise Kapitel 5.2.4 des ISO-Leitfadens zu Audits von Qualitätsmanagementsystemen (ISO 19011:2011).

3. Überwachungspraxis der Behörden

Anders als die Industrie haben die Überwachungsbehörden bereits konkrete Schritte in Richtung einer Standardisierung von GMP-Inspektionen unternommen. So haben die Pharmaceutical Inspection Convention und das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) ein Aide Memoire herausgegeben für GMP-Inspektoren, die Wirkstoffhersteller inspizieren. [19] Dieses Aide Memoire orientiert sich an der Struktur der ICH Q7 und setzt deren Kapitel in sogenannte „Crucial questions/Show me“ um. Bei der Überwachung von Inprozesskontrollen der Produktion (Kapitel 8.33 der ICH Q7) beispielsweise soll unter anderem geprüft werden: „Are IPC results documented in the batch record?“

Dadurch, dass nicht alle Einzelpunkte eines ICH Q7-Kapitels in „Crucial questions/Show me“ umgesetzt werden, ergibt sich eine klare Schwerpunktsetzung auf bestimmte Aspekte. Ergänzt wird das Aide Memoire durch eine Liste der für die jeweilige „Crucial Question“ beizuziehenden Dokumente.

Allerdings betrachtet das Aide Memoire explizit nicht die gesamte ICH Q7. Ausgelassen werden die Kapitel „Personnel“, „Process Equipment“, „Documentation and Records“, „Change Control“, „Complaints and Recalls“ und „Contract Manufacturers“. Dies begründen die Autoren damit, dass die GMP-Inspektoren durch die Überprüfung von Fertigarzneimittelherstellern mit diesen Bereichen ausreichend vertraut seien.

Für die Arbeit der deutschen Überwachungsbehörden veröffentlicht auch die deutsche Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) entsprechende Dokumente. Die ZLG ist für die Arzneimittelüberwachung die zentrale Koordinierungsstelle der deutschen Bundesländer. Aus den von ihr veröffentlichten Aide-mémoires und Verfahrensanweisungen ergeben sich Hinweise darauf, wie die Behörden in Deutschland GMP-Inspektionen durchführen. Schließlich handelt es sich um von den Behörden in Kraft gesetzte Arbeitsanweisungen, die sich in den QS-Handbüchern der Inspektorate befinden. Allerdings hat die ZLG das Aide-mémoire über Inspektionen bei Herstellern von Wirkstoffen für Arzneimittel noch nicht veröffentlicht. So bleibt bislang nur der Blick in analoge Dokumente, insbesondere zur

  • Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von Inspektionen im Bereich GMP, [24]
  • Erstellung und Format von Inspektionsberichten, [25]
  • Überwachung von Arzneimittelherstellern. [23]

Vor allem die Verfahrensanweisung zu GMP-Inspektionen gibt Hinweise auf verschiedene Aspekte der Audit-Durchführung, auch wenn sie im Wesentlichen auf Fertigarzneimittel (EU-GMP-Guideline Teil I) zugeschnitten sind. Gleiches gilt für das Aide-mémoire zur Überwachung von Arzneimittelherstellern. Zu sämtlichen Kapiteln des GMP-Leitfadens notiert die ZLG Einzelpunkte, auf die der Auditor sein Augenmerk richten sollte. De facto ist ein vollständiges Abarbeiten aller genannten Punkte in einem zeitlich begrenzten Audit unmöglich. Das Aide Memoire gibt jedoch keine Hinweise für mögliche Audit-Schwerpunkte, noch werden die genannten Einzelpunkte gewichtet.

Generell ist darauf hinzuweisen, dass die wesentlichen Regeln und Vorgehensweisen in der EU in den GMP-Leitfäden I und II festgelegt sind. Eine risikobasierte Schwerpunktsetzung sollte immer in der Einzelplanung des Audits strukturiert werden.

Die amerikanische Food & Drug Administration (FDA) hat für ihre Inspektoren eine Guidance herausgegeben, die ausdrücklich der Vorbereitung und Durchführung von Wirkstoff-GMP-Inspektionen dient. [9] Diese Guidance teilt die Kapitel der ICH Q7 in sechs „Systeme“ auf:

  • Quality System,
  • Facilities and Equipment System,
  • Materials System,
  • Production System,
  • Packaging and Labelling System,
  • Laboratory System.

FDA-Inspektoren sind angehalten, bei einer sogenannten „full inspection“, etwa zur erstmaligen Qualifizierung eines Wirkstoffherstellers oder im Falle festgestellter Abweichungen, vier dieser Systeme zu prüfen. Bei „abbreviated“ oder „compliance inspections“ sollen zwei bis drei Systeme geprüft werden. In jedem Fall soll das „Quality System“ darunter sein. Zur Inspektionen zählen jeweils die Prüfung der entsprechenden Dokumente hinsichtlich dezidiert aufgeführter Punkte sowie die Inaugenscheinnahme der jeweiligen Bereiche: „the firms adherence to written procedures should be verified through observation wherever possible“.

Das von der FDA vorgegebene Inspektionsmuster scheint insbesondere hilfreich, wenn es darum geht, angesichts der knappen für das Audit zur Verfügung stehenden Zeit sinnvolle thematische Schwerpunkte zu definieren, was besonders bei Erstaudits kritisch ist. Erfahrungen aus der Praxis zeigen allerdings, dass FDA-Inspektoren das systemorientierte Inspektionsmuster selbst keineswegs immer verfolgen: „In vielen Inspektionen wurden drei oder auch mehr Systeme abgedeckt, bevorzugt aber immer die Bereiche ‚Quality’, ‚Laboratory’ und ‚Production’.“ [13]

Insgesamt sind die Vorgaben der Behörden (bzw. in Deutschland: der Expertenfachgruppen und ihrer Koordinierungsstelle ZLG) an ihre jeweiligen GMP-Inspektoren noch keine vollkommen überzeugende Vorlage, die sich zur Etablierung eines (Industrie-)Standards für Audits der Wirkstoff-GMP eignen würde. Dies ist einer der Gründe, warum die Dokumente noch nicht öffentlich sind. Solch ein System kann auch nur dynamisch gesehen werden. Und nicht zu vergessen sind die Ansätze von Behördeninspektionen und Hersteller-Audits unterschiedlich. Gleichwohl liefern die Vorgaben von Behörden und Expertenfachgruppen jedoch einige wertvolle Hinweise. Hervorzuheben ist dabei die Orientierung von PIC/S und FDA an der Kapitelstruktur der ICH Q7, auch wenn die Umsetzung in beiden Fällen unterschiedlich erfolgt ist. Sinnvoll scheint zudem das Setzen von Schwerpunkten. Auch hier verfolgen PIC/S und FDA jedoch unterschiedliche Ansätze.

Aufbauend auf diesen Hinweisen, erweitert um eigene Erfahrungen der Autoren aus weit über 100 eigenen GMP-Audits, soll also im Folgenden ein Vorschlag zur Standardisierung von Wirkstoff-GMP-Audits skizziert werden.

5. Standardisierung eines GMP-Audits

Ein Wirkstoff-GMP-Audit gemäß ICH Q7 (bzw. EU-GMP-Guideline Teil 2) muss zwingend wirkstoffspezifisch erfolgen, dabei müssen besondere Umstände und Anforderungen das Auftraggebers berücksichtigt werden. Die aus einem solchen Audit getroffene Feststellung der GMP-Compliance bzw. Non-Compliance kann immer nur auf Grundlage der Richtlinie erfolgen. Jedes festgestellte Faktum ist also auf konkret zu benennende Kapitel und deren Einzelpunkte zurückzuführen. Wirkstoff-GMP-Audits – und insbesondere die daraus resultierenden Auditberichte – sollten daher sinnvollerweise von vorneherein gemäß der Richtlinie strukturiert sein.

Jedes GMP-Audit setzt sich zusammen aus den Elementen

  • Vorbereitung,
  • Besprechungen,
  • Dokumentenprüfung,
  • On-Site-Prüfung,
  • Auditbericht.

Dabei finden jedoch nur die Elemente Besprechungen, Dokumentenprüfung und On-Site-Prüfung vor Ort beim zu auditierenden Unternehmen statt. Wie viel Zeit für ein solches Audit eingeplant werden muss, ist immer wieder Gegenstand von Diskussionen.

Einige Autoren empfehlen für Audits eine Mindestdauer von zwei Tagen, für größere Sites sei entsprechend mehr Zeit einzuplanen. [21] Andere Autoren empfehlen für Auslandsaudits grundsätzlich eine Dauer von mindestens drei Tagen. [11] Inhaltlich gehaltvoller scheint ein von der EMA entwickeltes Modell zur risikobasierten Planung von GMP-Inspektionen bei pharmazeutischen Herstellern. [7] Dieses orientiert sich an der Schwere der Risiken, der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens und der Wahrscheinlichkeit ihrer Entdeckung im Rahmen des Herstellungsprozesses: „This risk ranking assumes that critical processes and products (e.g. sterile products) would have a higher public health consequence than less critical products and processes; hence these products are given a higher weight.“

Basierend auf diesen Überlegungen legen die behördlichen Inspektorate die folgende Anzahl an Inspektionstagen fest: sterile Produkte in aseptischer Fertigung: ≥ 10 Inspektionstage; sterile Produkte (End-Sterilisation): ≥ 8 Inspektionstage; biologische Arzneimittel: ≥ 7 Inspektionstage; nicht-sterile Produkte: ≥ 4 Inspektionstage; pflanzliche Arzeimittel, Homöopathika, etc.: ≥ 3 Inspektionstage. Die EMA geht dabei von einer linearen Skalierbarkeit aus. Ein Audit, für das ein Inspektor 10 Tage benötigt, könnte also von vier Auditoren in zweieinhalb Tagen absolviert werden. Dies setzt aber getrenntes Vorgehen voraus. Ein bis zwei Teams sind machbar, drei und mehr Teams sind aber für die Inspektoren und die Hersteller kaum organisierbar.

Die Zahl der genannten Inspektionstage schließt die Vor- und Nachbereitung bereits mit ein, der Zeitanteil für dieses “paper-work“ ist aber sehr individuell und schwer kalkulierbar. Ein gutes Dokumentation- und Berichtmanagement sind sehr wichtig.

In Anlehnung an die vorgenannten Überlegungen und normativen Vorgaben ist für Audits von Wirkstoffherstellern festzuhalten: Die Auditzeit vor Ort sollte sich ausschließlich nach den auditspezifischen Gegebenheiten richten und in Form von Audit-Arbeitstagen festgelegt werden. Als auditspezifische Gegebenheiten sind insbesondere zu berücksichtigen:

  • Größe der zu auditierenden Organisation (z.B. ≤ 20 Mitarbeiter, 21 – 50 Mitarbeiter, 51 – 100 Mitarbeiter, 101 – 200 Mitarbeiter, ≥ 201 Mitarbeiter),
  • Anzahl der zu auditierenden Standorte,
  • Anzahl der zu auditierenden Stoffe,
  • Komplexität der Herstellung der zu auditierenden Stoffe (z.B. „einfache“/“normale“/“komplexe“ Herstellung), Automatisierungsgrad,
  • Erst- oder Wiederholungsaudit,
  • Übersetzung während des Audits notwendig (Auditormuttersprache, Auditee-Muttersprache, Dokumente in Englisch oder in Auditee-Muttersprache)
  • „Multipurpose“ oder „Dedicated“ facility,
  • zusätzliche Besonderheiten.

Eine entsprechende risiko-basierte Vorgehensweise in der Audit-Planung wird seit Anfang  2012 auch von der PIC/S propagiert. [26] Die zur Auditierung notwendige Zeit vervielfacht sich jedoch nicht proportional mit der Anzahl der Parameter. Dies liegt unter anderem darin begründet, dass z.B. die systemspezifischen Aspekte eines Audits (siehe unten) von der Zahl der zu auditierenden Wirkstoffe unabhängig sind, hinzu kommen unterschiedliche Charakterisitika: einfacher Stoff, komplizierter Wirkstoff, steriler Wirkstoff. In der Praxis hat sich für die Ermittlung der Auditzeit deshalb eine Verknüpfung der genannten Parameter unter Verwendung von Wurzelfunktionen bewährt. Diese Berechnungen sind dann der Beginn der Überlegungen, danach folgt der gesunde Menschenverstand. Von großer Bedeutung sind die Informationen, die man sich zur Vorbereitung des Audits besorgt.

So könnte sich für ein Standard-Audit in Europa eine Auditzeit von ca. 2–6 Tagen vor Ort mit einem Auditor ergeben bzw. von 1–3 Tagen mit zwei Auditoren (Auditierung der Herstellung eines „normalen“ Wirkstoffes in einer Herstellungsstätte mittlerer Größe bei  Erstauditierung und ohne Übersetzung). Ein analoges Audit in China („mit Übersetzung“) würde dagegen 2–3 Tage vor Ort mit zwei Auditoren benötigen.

6. Dokumentenprüfung

Generell sollte sich die Prüfung der Dokumente auf mindestens 40 % der Auditzeit vor Ort beziehen. Je mehr Dokumente also schon im Vorfeld des Audits von dem zu auditierenden Unternehmen zur Verfügung gestellt oder angefordert werden, desto besser. Denn dann kann der Auditor die Dokumente in Ruhe prüfen, ohne das On-Site-Audit zu vernachlässigen. Die Prüfungen vor Ort sind Compliance-Prüfungen („Show me“).

Der resultierende Auditbericht sollte übrigens einen Hinweis enthalten, welche der Dokumente bereits im Vorfeld des Audit bereitgestellt wurden und welche während des Audits geprüft wurden.

Lege artis soll die GMP-Compliance der Herstellung eines spezifischen Wirkstoffs geprüft werden. Daher sind bei jedem Audit (GMP-)System-, Produkt- und Zulassungskonformitätsaspekte abzudecken.

Zum generellen bzw. Systemteil sollten die folgenden Dokumente geprüft werden:

  • Site Master File,
  • Herstellungserlaubnis,
  • GMP-Zertifikat,
  • Inspektionshistorie der Behörden inkl. Ergebnis (Compliance, Non-Compliance, Warning Letters o.ä.),
  • weitere Zertifikate (z.B. ISO),
  • Organisationscharts (Firma, Produktion, Qualität etc.),
  • Key System SOPs inkl. Nachweis der Implementierung durch zugehörige Aufzeichnungen (Records) wie z.B.
    • Deviation / Non conformities,
    • OOS-Ergebnisse,
    • Change Control,
    • Reuse of solvents,
    • Supplier Qualification / Assessment,
    • Self Inspection,
    • Training,
    • Pest control,
    • Customer Complaints,
    • Recalls,
    • Reprocessing / Reworking,
    • Rejects / Returns,
    • Blending,
    • External contractors,
    • Transportation.

Zum produktspezifischen Teil bzw. zur Überprüfung der Konformität sollten folgenden Dokumente geprüft werden:

  • Beleg der Zulassungskonformität (CEP, open part DMF, ASMF o.ä.),
  • Product Quality Review,
  • zufällig ausgewählter, vollständiger Batch record eines freigegebenen Batches (Produktion, Qualitätsontrolle, Verpackung/Labelling, QA-Freigabe),
  • Prozessvalidierung (SOP),
  • anwendbare Teile der Prozessvalidierung (Herstellung/Synthese, Trocknung, Mischen, Mahlung/Finishing, ggfs. Mikronisierung, Sterilfiltration o.ä.),
  • Reinigungsvalidierung (Umfang abhängig vom Risikoprofil der Substanzen und dem Vorhandensein einer multipurpose oder dedicated-Anlage),
  • Qualifizierung von Betriebsmitteln und Anlagen (SOP),
  • Qualifizierungsdaten produktberührender Betriebsmittel (Wasser, Druckluft, Stickstoff/Argon, Lüftungsanlagen/Reinraum etc.).

Zusätzlich muss das Risikoprofil des jeweiligen Stoffs und des jeweiligen Synthesewegs individuell bewertet und – darauf basierend – die einzusehende Dokumentation ausgewählt werden. Wird beispielsweise im letzten Herstellungsschritt Wasser eingesetzt und wird/kann der Wirkstoff auch zu parenteralen Formen verarbeitet werden, so muss der Qualifizierung und dem Monitoring der Wasseranlage besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Zusätzlich ist für diese Wirkstoffe sowie grundsätzlich für nicht sterile Wirkstoffe, die zu parenteralen Formen verarbeitet werden können, der mikrobielle Status (Werte, graphisches Trending) sowie die Maßnahmen zur Vermeidung von mikrobieller Kontamination in den letzten Herstellungsschritten genauer zu überprüfen. Das bedeutet, dass der Auditor Reinraumqualifizierung und Monitoringdaten, Reinigungsanweisungen für Geräte und Räume und der weiteren Medienqualifizierung besondere Aufmerksamkeit widmen sollte. Das Verhältnis von Breite zu Tiefe der Dokumente und vor Ort muss ausgewogen sein. Viele Dokumente / Eindrücke in Kombination mit (stichprobenartigen) Detailprüfungen ergeben ein vernünftiges Ganzes.

7. On-Site-Prüfung

Nicht vernachlässigen darf man gleich zu Beginn die Dokumentation: besonders bei Erstbesichtigungen sollte man die Schwerpunkte evaluieren und feststellen, ob Grundsatzprobleme auf dem „Shop floor“, also den eigentlichen Fertigungsbereichen oder in der Dokumentation vorliegen. Man sollte sich den Inspektionsbericht und die Mängelabweichung gleich zu Beginn vorlegen lassen.

Auf den „Shop floor“ sollte etwa die Hälfte der Auditzeit vor Ort entfallen. Hilfreich ist, den Personenkreis für die On-Site-Prüfung möglichst klein zu halten, allein schon aus praktischen Gründen, etwa um Ein- und Ausschleusezeiten gering zu halten, aber auch um die zu auditierenden Betriebsabläufe möglichst wenig zu stören. Um Einweisungs- und Schulungszeiten für die Auditoren / Inspektoren möglichst klein zu halten, sollten Schulungsnachweise vorliegen.

Jedes Audit sollte dabei die gesamte Prozesskette in Augenschein nehmen, vom Wareneingang über Fertigung und Qualitätskontrolle bis hin zum Fertigwarenlager. Bei Erstevaluierungen kann dies als "kurzen Rundgang" nützlich sein, wenn man sich nicht verzettelt bzw. ablenken lässt. Auch der Gang „entlang der Prozesskette“ ist in der Praxis häufig nicht so einfach realisierbar, etwa weil nicht alle Herstellungsschritte zeitgleich stattfinden. Soweit möglich kann man den Herstellungsweg des zu auditierenden Wirkstoffs im Vorfeld (Vorbesprechung, s.u.) hinterfragen und die On-Site-Prüfung hinsichtlich des Auditzeitbedarfs für ausgewählte Schwerpunkte kann priorisiert werden. Dies trifft insbesondere auf Wirkstoffe mit besonderem Risikoprofil zu: MTMG-Wirkstoffe beispielsweise, sterile Wirkstoffe, Gefahren besonders "giftiger" Verunreinigungen (Schwermetalle, Lösungsmittel) im Herstellprozess etc. Hier müssen jeweils individuelle, teils sehr unterschiedliche Schwerpunkte gesetzt werden.

Es gibt jedoch auch Punkte, die bei jedem Audit gleichermaßen geprüft werden können. Hierzu zählt die mindestens kursorische Inaugenscheinnahme aller Lagerräume – für Rohwaren über Lösungsmittel bis zu den Fertigwaren. Prüfpunkte auf Grundlage der ICH Q7 sind dabei die Temperaturführung (ggf. inklusive Qualifizierung der Energieversorgung), Pest Control und die Verwendung von Pestiziden/Insektiziden, die Trennung und Kennzeichnung der lagernden Substanzen, die Reinigung, die Wareneingangs- und -ausgangskontrolle.

Auch die Qualitätkontrolle für Wareneingang und Warenausgang sollten in jedem Audit in Augenschein genommen werden. Prüfpunkte gemäß ICH Q7 sind unter anderem die Laborjournale, die Prüfspezifikationen, die verwendeten Geräte, Reagenzien, Maßlösungen, analytischen Standards u.ä. Bei der Qualitätssicherung ist insbesondere auf den Umgang mit Abweichungen, OOS-Ergebnissen, Change-Control-Verfahren und auf die Umsetzung der analytischen Validierungspläne zu achten. Von besonderer Relevanz ist selbstverständlich ein Abgleich zwischen den definierten SOPs, den schriftlichen Protokollen und der in der Fertigung tatsächlich beobachteten Praxis.

Die Produktion ist sicher einer der Schwerpunkte eines Audits. Allgemeine Prüfpunkte nach ICH Q7 sollten neben dem allgemeinen Gebäudezustand, dem Ein-/Ausschleusen von Personal und Material und den sanitären Anlagen vor allem die Maschinen-Logbücher umfassen, die Wasserqualität, die Wiegegenauigkeit und die Kalibrierung von Waagen, der Kennzeichnung und möglichen Verwechslungsgefahren bei Material und Fertigwaren. Auch der Reinigungspraxis und ihrer Dokumentation muss Aufmerksamkeit gewidmet werden. Insbesondere dann, wenn „multipurpose equipment“ eingesetzt wird. Gerade in China und in Indien gibt es unterschiedliche Qualitäten der Wirkstoffe, die sich häufig auch durch geringeren Prüfungsaufwand ausdrückt. Wenn also auf „dedicated equipment“ zwar nur ein Wirkstoff hergestellt wird, dieser aber in unterschiedlichen Qualitätsstandards etwa für verschiedene Märkte, kann dies ein Hinweis auf ein eher fragwürdiges Verständnis Guter Herstellungspraxis sein. Solche Beobachtungen  außerhalb des direkten GMP-Bereiches müssen bewertet werden und  im Auditbericht Erwähnung finden.

Falls sich beim On-site-Part Abweichungen vom geforderten Normalzustand offenbaren, ist die Sichtung der zugehörigen Dokumente zu Ungunsten von eher generellen Systemteilen gegebenenfalls auszuweiten. Solche Feststellungen können eine Verlängerung des Audits bedeuten und gegebenenfalls sogar eine Ablehnung des Betriebes bewirken. Bei Audits in Drittländern muss man immer daran denken, dass das Ergebnis der Besichtigung im Bericht plausibel dargestellt wird und eine darauf basierende Entscheidung (auch für die überwachenden Behörden) nachvollziehbar sein muss. Ein Re-Audit ist teuer.

8. Besprechungen

Die Besprechungen sollte nicht mehr als 10 Prozent der Zeit vor Ort einnehmen. Sinnvoll ist in jedem Fall, die Zahl der teilnehmenden Personen möglichst gering zu halten, auch für die spätere On-Site-Prüfung (s.o.). Die Vorbesprechung dient der gegenseitigen Vorstellung von Auditor und auditiertem Unternehmen, der Erläuterung des Auditplans und der Klärung erster Fragen. In der Abschlussbesprechung können einzelne Findings angesprochen werden (je nach Kulturkreis eher in der Darstellung von „Entwicklungsmöglichkeiten“ denn als „deficiencies“). Vor allem dient sie jedoch zur Besprechung der nächsten Schritte:

  • Zusendung des vorläufigen Auditberichts binnen 3 - 4 Wochen,
  • Kommentierung durch das auditierte Unternehmen binnen 1 - 2 Wochen,
  • Corrective And Preventive Actions (CAPA),
  • Überwachung der Umsetzung  von CAPAs.

9. Auditbericht

Für den Inhaber der Herstellungserlaubnis ist der Auditbericht der einzige Nachweis gegenüber den Überwachungsbehörden, dass er die GMP-Compliance des auditierten Wirkstofflieferanten auf Basis nachvollziehbarer Beobachtungen bescheinigen kann. Aufgabe des Auditberichts ist es also, alle GMP-relevanten Erkenntnisse aus dem Audit eindeutig, verständlich und vor allem vollständig wiederzugeben. Angesichts des engen Zeitraums für das Audit ist es normalerweise erforderlich, eine Auswahl von nur wenigen intensiv beobachteten Teilbereichen zu treffen. Alle weiteren Themen der ICH Q7 müssen zumindest überblicksartig berücksichtigt worden sein. Auch dies soll der Auditbericht belegen.

Der Auditbericht sollte daher entsprechend der Kapitel der ICH Q7 gegliedert werden. So wird bereits anhand seiner Struktur deutlich, ob alle GMP-relevanten Bereiche beim Audit thematisiert und an welchen Stellen Schwerpunkte gesetzt wurden. Dass jedes im Audit festgestellte Faktum dabei auf einen konkreten Punkt der ICH Q7 zurückgeführt wird, ist obligat.

Die vollständige Ausarbeitung auch eines Berichtsstandards würde an dieser Stelle zu weit führen. Daher sei hier auf das "GMP Inspection Report - Community Format" der EMA verwiesen, anhand dessen behördliche GMP-Inspektoren ihre Berichte gliedern [4] und die darauf basierenden weiterführenden Vorschläge für eine Standardisierung von Auditberichten der Wirkstoff-GMP. [12]

10. Fazit

Zweck eines gemeinsamen (Industrie-)Standards für Wirkstoff-GMP-Audits muss es sein, Mindestkriterien an solche Audits festzulegen und so eine einheitliche Basis für das Qualitätsniveau zu setzen.

Ein gemeinsamer (Industrie-)Standard zur Überwachung der Wirkstoff-GMP läge im Interesse der pharmazeutischen Unternehmer: Zum einen setzen sie, nicht zuletzt aufgrund ökonomischer Erwägungen, immer stärker auf Shared Third-Party-Audits, also auf die Arbeit externer Audit-Dienstleister. Ein Standard für Audits könnte hier zu einer einheitlicheren Überwachungsqualität und damit auch zu einer verbesserten Vergleichbarkeit der Audit-Dienstleister untereinander führen. Zum anderen prüfen Überwachungsbehörden im Rahmen ihrer turnusmäßigen GMP-Inspektionen beim Inhaber der Herstellungserlaubnis immer häufiger auch die resultierenden Auditberichte zur Wirkstoff-GMP. Allgemein akzeptierten Audit-Standards würden den Unternehmen helfen, hierbei unliebsame Überraschungen zu vermeiden.

Der hier vorgestellte Entwurf für einen solchen Auditstandard ist ein erster Schritt auf dem Weg dorthin. Er ist aus der praktischen Arbeit als Auditor entstanden und in kontinuierlicher Diskussion mit den Behörden entwickelt worden.

Über die Autoren

Dr. Stefan Kettelhoit ist seit 2007 Geschäftsführer der blue inspection body GmbH, der ersten akkreditierten Inspektionsstelle für Arzneimittelwirkstoffe in der EU. Zuvor war der promovierte Apotheker in verantwortlichen Funktionen für die Bayer AG und die Implanta AG tätig. Dr. Stefan Kettelhoit ist IRCA/IATCA Lead Auditor für die ISO-Normen 9001 und 13485 sowie Qualified Person gemäß Direktive 2001/83/EG.

Rudolf Völler ist Leiter des Dezernats Industrieüberwachung von Arzneimitteln, Gewebe und Blutprodukte beim Regierungspräsidium Darmstadt. Vor seinem Wechsel ins Regierungspräsidium im Jahr 1978 arbeitete der Apotheker und Lebenmittelchemiker zunächst als Wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arzneimittelprüfstelle am Staatlichen Chemischen Untersuchungsamt, Wiesbaden. Von 1996 bis 2010 war er Leiter der Expertenfachgruppe EFG 2 Inspektionen. Rudolf Völler ist als fachlicher Berater von Twinningprogrammen der EU und fachlicher Berater von GIZ, PTB, UNIDO und WHO tätig.

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