Wirkstoff-Compliance mit internationalen GMP-Standards – Chancen und Risiken für Hersteller und Verwender

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Ein Großteil der in Europa und den USA hergestellten Fertigarzneimittel beinhalten Wirkstoffe (active pharmaceutical ingredients, API) und Ausgangsstoffe (excipients), die in Asien produziert wurden. Gerade in den vergangenen Jahren haben sich diese Stoffe immer stärker zu einer Handelsware entwickelt. Wenn bei einem Arzneimittel-Wirkstoff die gelieferte Qualität nicht den vorher spezifizierten Anforderungen entspricht, kann dies gravierende Auswirkungen haben, denn es betrifft die Sicherheit und Gesundheit von Patienten.

in: PharmaAsia June-July 2009, S. 6-10.
Dr Stefan Kettelhoit, blue inspection body

Abweichungen der Wirkstoffqualität können vielfältiger Natur sein. Sie können sich beispielsweise in den physikalischen Eigenschaften zeigen, in der Stabilität, der pharmakologischen Wirkung oder in Verunreinigungen. Umfangreiche Analysen des fertigen Wirkstoffes können auf diese Probleme nicht die alleinige Antwort sein. Denn sie können nur entdecken, wonach gesucht wird – also spezifische und im weitesten Sinne "erwartbare" Abweichungen bzw. Verunreinigungen. Dies hat der Skandal um verunreinigtes Heparin im Jahr 2008 erneut deutlich gezeigt: Die zugesetzte Verunreinigung, übersulfatiertes Chondroitinsulfat, stand bis dahin noch nicht auf den Fahndungslisten der zuständigen Analyselabore.

Europäische Inhaber einer Herstellungserlaubnis sind daher dazu verpflichtet, die GMP-Compliance ihrer Arzneimittel sicherzustellen. Dies ist in Artikel 46f der 'Richtlinie 2001/83/EG' festgelegt, die in den einzelnen Staaten Europas jeweils durch nationale Gesetze umgesetzt ist. Sinngemäße Regelungen für die USA finden sich in section 501(a)(2)(B) des 'Federal Food, Drug, and Cosmetic Act'. Die Sicherstellung der GMP-Compliance muss nach den europäischen Maßgaben durch Audits der Herstellung vor Ort erfolgen. Auch behördliche GMP-Zertifikate, wie sie beispielsweise die chinesische SFDA oder indische Aufsichtsbehörden ausstellen, können solche wirkstoffspezifischen Audits nicht ersetzen. Asiatische Wirkstoff-Hersteller, die für den Export produzieren, sollten deshalb darauf eingestellt sein, dass unter der Verantwortung der Qualified Persons die jeweiligen Fertigarzneimittelhersteller oder von diesen betraute Third-Party-Auditoren entsprechende GMP-Audits der Wirkstoffproduktionen durchführen müssen und werden.

GMP ist nicht gleich GMP

Die GMP-Regularien unterscheiden sich weltweit. Die World Health Organisation hat mit dem Kompendium 'Quality assurance of pharmaceuticals' eine weltweit einheitliche Basis für Qualitätsstandards geschaffen, die im Kaptiel 2 auch GMP-Anforderungen für 'active pharmaceutical ingredients (bulk drug substances)' beschreibt.

Die USA, Europa und Japan haben sich im Jahr 2000 mit der 'ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients' darüber hinaus eigene, die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen betreffende Regelungen gegeben. Sie gehen in diversen Punkten über die WHO-Anforderungen hinaus oder konkretisieren diese. In der Europäischen Union wurde die ICH Q7  inhalts- und (nahezu) wortgleich im 'EU GMP Guideline Part II' etabliert. Weitere Länder wie Kanada, Australien oder Singapur haben die ICH-Regeln ebenfalls übernommen – letzteres über den Umweg des 'Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme' (PIC/S). Im Folgenden wird ICH Q7 daher als Überbegriff verwendet, auch wenn – wie in der Europäischen Union – eine andere, aber inhaltsgleiche Regelung gilt.

In Asien ist das Bild uneinheitlich: Während Japan und Singapur der ICH Q7 folgen, haben die Haupt-Produzentenländer für Wirkstoffe, Indien und China, jeweils eigene, für Wirkstoffe und Arzneimittel gleichzeitig geltende GMP-Regelungen verabschiedet. Dies, obwohl Vertreter beider Länder an der Erarbeitung der ICH Q7 teilgenommen hatten.

Indien hat seine GMP-Anforderungen im Schedule M der 'Drugs and Cosmetics Rules' niedergelegt. In China wiederum gelten die von der dortigen State Food and Drug Administration (SFDA) herausgegebenen 'GMP for Pharmaceutical Products'.

Anders als die ICH Q7, die sich ausschließlich mit Wirkstoffen befasst, trennen China und Indien nicht zwischen GMP für Fertigprodukte und GMP für Wirkstoffe. Zwar hält das indische Schedule M für die Wirkstoff-Herstellung den Part 1-F bereit, und auch die SFDA-GMP-Guideline verfügt über einen entsprechenden Appendix 4. Die Regelungsdichte ist jedoch in beiden Fällen vergleichsweise gering.

Für Wirkstoffhersteller kann dies zu unangenehmen Überraschungen führen, etwa wenn sie von Auditoren aus der ICH-Region als non-compliant eingestuft werden – obwohl sie ihre nationalen GMP-Regularien exakt befolgen!

ICH Q7 für den Export

Pharma-Unternehmen, die ihre Produkte in der ICH-Region vertreiben wollen, müssen sich an die dort gültige ICH Q7 halten – bzw. an die jeweilig geltenden, inhaltsgleichen nationalen Regelungen. Die von solchen Unternehmen in Asien durchgeführten GMP-Audits orientieren sich demnach weniger an den gesetzlichen Bestimmungen des Lieferlandes, als vielmehr an jenen des Ziellandes.

Ein solches Audit wird sich in aller Regel also an der Struktur und den Vorgaben der ICH-Guideline orientieren. Sie ist in 19 Inhaltskapitel gegliedert (siehe Tabelle 1), aus denen sich diverse Audit-Themen ergeben. Die Unterschiede in den geltenden GMP-Standards der Lieferländer und Zielländer können jedoch zu Unklarheiten und teils auch zu Problemen bezüglich der GMP-Compliance führen.

Im einfachsten Fall kann es aufgrund der unterschiedlichen Struktur von ICH Q7 im Vergleich etwa zum indischen Schedule M oder der chinesischen SFDA GMP zu Lokalisierungsproblemen kommen. Dies ist etwa dann der Fall, wenn der Auditor die vorhandenen länderspezifischen oder firmenspezifischen GMP-Unterlagen falsch deutet, weil sie in einer ihm nicht vertrauten Form vorliegen.

Dieser Gefahr lässt sich jedoch durch den Einsatz erfahrener Auditoren begegnen, die mit den regulatorischen Vorgaben in Indien oder China vertraut sind. Hier müssen die Abnehmer der Wirkstoffe aktiv werden und die Qualifikation der von ihnen entsandten Auditoren sicherstellen. Bei einem sorgfältigen und qualifizierten Audit dürften derlei Schwierigkeiten keine Rolle spielen.

Unterschiedliche Regelungsdichte

Allerdings kann es aufgrund der unterschiedlichen Anforderungen der zugrundeliegenden GMP-Guidelines durchaus zu echter non-compliance kommen. Dies ist beispielsweise dann der Fall, wenn Themen, die in der ICH Q7 definiert sind, sich nicht – oder nicht in gleicher Tiefe – in den nationalen GMP-Regeln wiederfinden.

Beispielsweise empfiehlt Punkt 1.3  der ICH Q7 (hier abweichend: Punkt 1.2 des EU-GMP-Leitfadens, Teil II und Punkt 1.2 der PIC/S GMP Guide for Medicinal Products Part II) für verschiedene Arten von API-Starting-Materials, ab welchem Punkt im Herstellprozess GMP-Anforderungen eingehalten werden müssen. Im Zuge der Validierung und Kontrolle von Herstellungsprozessen nach ICH-Standard wird ein Auditor also auf die Beachtung grundlegender GMP-Anforderungen bereits in frühen Prozessschritten Wert legen. Bei den nachfolgenden Produktionsschritten bis hin zum fertigen Wirkstoff wird er eine immer striktere GMP-Compliance erwarten.

Die SFDA GMP hingegen fokussiert vor allem auf die finalen Herstellungsschritte. In der API-Herstellung sind Batch Records ab dem "refinement from crude" vorgeschrieben (Appendix 4, Punkt 10 der SFDA-GMP). Regelungen für frühere Phasen der Herstellung enthält die Guideline nicht, so dass chinesische Unternehmen – je nach verwendetem API- Starting-Material – nach ICH-Maßstäben unter Umständen non-compliant sind.

Dem Thema Change Control ist das Kapitel 13 der ICH Q7 gewidmet. Alle Änderungen, die den Produktionsprozess betreffen und "may affect the production and control of the intermediate or API" müssen identfiziert, dokumentiert, bewertet und akzeptiert werden. Dies bedeutet, dass der Wirkstoff-Abnehmer den Vorgaben der ICH Q7 folgend über Änderungen im Produktionsprozess informiert sein muss.

Umgekehrt müssen aber die Wirkstoff-Hersteller – je nach den lokal geltenden GMP-Regularien – ihre Abnehmer über Änderungen am Produktionsprozess (noch) nicht informieren: So sind in der derzeit gültigen chinesischen SFDA GMP Richtlinie Change-Control-Prozeduren noch nicht vorgeschrieben. Und die indische Schedule M behandelt mit Kapitel 26.5 zwar Änderungen am Produktionsprozess, betrachtet diese jedoch lediglich als Aufgabe für die Validierung: "Significant changes to the manufacturing process, including any changes in equipment or materials that may affect product quality and/or the reproducibility of the process, shall be validated."

Im Extremfall können sich durch Änderungen im Herstellungsverfahren die Eigenschaften (z.B. Bioverfügbarkeit) und damit die Wirksamkeit von Wirkstoffen aber stark verändern – obwohl der Wirkstoff chemisch identisch ist und eventuell „nur“  in unterschiedlicher Kristallform vorliegt (polymorphe Formen). Dies ist beispielsweise beim Schmerzmittel Ibuprofen der Fall. Für Abnehmer würde eine derartige nicht dokumentierte Änderung am Produktionsprozess – zugegeben ein Extremfall – gravierende Folgen haben, die bis hin zum Erlöschen der Herstellungserlaubnis reichen können.

Insgesamt ist es ist für asiatische Wirkstoffhersteller daher sinnvoll, ihre Qualitätsmanagement-Systeme nicht nur den jeweiligen nationalen Anforderungen, sondern auch denen der ICH anzupassen. Denn andernfalls werden z.B. europäische oder amerikanische Unternehmen die Wirkstoffe nicht abnehmen dürfen.

Das Angleichen der Systeme ist in aller Regel möglich. Entweder sind die jeweiligen Themen ohnehin in den verschiedenen Guidelines vorhanden, lediglich mit unterschiedlicher Regelungstiefe. Oder die Guidelines sind miteinander kombinierbar und Regelungen, die nur in einem der Regelwerke stehen sind jeweils als "Ergänzung" der nationalen Gesetze umsetzbar.

Schwarze Schafe

Selbstverständlich kommt in der Praxis auch bewusste non-compliance vor. Die Gründe können natürlich vielfältig sein, häufig sind sie aber ökonomischer Natur: "Strict adherence to compliance […] implies significant inflexibility to change and reduces time-to-market – so it provides 'noncompliers' with significant competitive advantages." 

Regelkonforme Hersteller leiden unter den schwarzen Schafen der Branche: Zum einen stehen nach solchen Fällen absichtlicher Non-Compliance regelmäßig alle exportierten APIs unter dem Generalverdacht von Abnehmern und Behörden, was den Marktzugang erschweren kann. Nachdem beispielsweise verunreinigtes Heparin aus China zu Todesfällen in den USA geführt hatte, startete der betroffene Pharma-Herstellers Baxter umgehend ein "thorough review of our China-based suppliers and their sources". Andere Unternehmen haben sogar per TSE-Zertifikat darüber informiert, dass Wirkstoffe und Fertigarzneimittel nicht in China hergestellt worden sind.

Darüber hinaus folgt auf derartige Fälle häufig eine reflexartige Verschärfung der gesetzlichen oder der firmenspezifischen Compliance-Regeln. Im ungünstigsten Falle treffen solche Maßnahmen vor allem die Bedingungen für ehrliche Marktteilnehmer und erhöhen bei den schwarzen Schafe der Branche sogar noch den ökonomischen Anreiz für non-compliance. Diesem Problem wird man nicht mit immer strikteren Regeln begegnen können, sondern nur mit kontinuierlicher und kompetenter Auditierung der gesamten Prozesskette; vom Hersteller des Fertigarzneimittels über dessen Wirkstofflieferanten bis hinunter zu deren Lieferanten von API-Starting-Materials müssen GMP-Anforderungen nachweisbar erfüllt sein.

Fazit

Arzneimittel-Wirkstoffe sind in den vergangenen Jahren zu einer weltweit gehandelten Ware geworden, doch die GMP-Regeln halten mit dieser Entwicklung noch nicht Schritt. Unterschiede insbesondere zwischen der ICH-Region, China und Indien bremsen zum einen die Entwicklung des Marktes. Sie erschweren zugleich die Überwachung einer erfogreichen Compliance. Eine internationale Angleichung GMP-Standards liegt jedoch noch in weiter Ferne.

Wirkstoffhersteller, die ihre Exportchancen effektiv und gewinnbringend nutzen wollen, sollten ihre Produktion daher nicht nur an den jeweiligen nationalen Regelungen ausrichten. Sie sollten vielmehr schon frühzeitig die ICH Q7-Vorgaben berücksichtigen, ihr Qualitätsmanagement entsprechend aufbauen und auch die Dokumentation darauf ausrichten. Der erforderliche Mehraufwand ist in aller Regel gerechtfertigt: Wer dies nicht auf sich nimmt, dem könnte der amerikanische, japanische und europäische Markt aufgrund von tatsächlicher oder vermeintlicher Non-Compliance verschlossen bleiben.

Literatur

1) vgl. z.B. in Deutschland: "Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen" (AMWHV), §11 Absatz 2.

2) WHO (2007): Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials, Volume 2: Good manufacturing practices and inspection.

3) ICH (2000): ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. www.ich.org/LOB/media/MEDIA433.pdf

4) Therapeutic Goods Administration (2002): Australian code of good manufacturing practice for medicinal products. www.tga.gov.au/docs/html/gmpcodau.htm

5) The Drugs and Cosmetics Rules (India), Schedule M.

6) Drug Administration Law of the People's Republic of China (China), Art. 9

7) Heisig Wolfgang / Amschler Uwe (2008): "Auditierung/Qualifizierung von Wirkstoffherstellern durch akkreditierte Stellen" (Auditing/Qualification of Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturers by Accredited Inspection Bodies). Pharm. Ind. 70, Nr. 12, 1459-1463.

8) Oldenhof, Chris (2006): APIs: Why EU authority oversight is vital, Pharmaceutical Technology Europe Nr. 3/2006, 32-35. 

9) www.baxter.com/products/biopharmaceuticals/heparin/RLP_testimony.pdf

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