Qualitätsmanagement

2.14 „Die zur Freigabe von Zwischenprodukten und Wirkstoffen berechtigten Personen sollten festgelegt werden.“

Diese Forderung wird häufig in wirkstoffherstellenden Betrieben nicht als konkrete Nennung von verantwortlichen Personen verstanden, sondern nur als Funktionsbenennung. Daher sind Festlegungen wie z.B. „… QA gibt Wirkstoffe frei …“ nicht unüblich.

2.15 „Alle qualitätsrelevanten Aktivitäten sollten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung protokolliert werden.“

2.16 „Jede Abweichung von festgelegten Verfahren sollte dokumentiert und begründet werden. Kritische Abweichungen sollten untersucht und die Untersuchungen sowie die daraus resultierenden Schlussfolgerungen dokumentiert werden.“

Schwächen in der Dokumentation (Produktion bzw. QC) wie auch besonders der angemessenen Verfolgung von kritischen Abweichungen sind häufig anzutreffen. Daher ist es sinnvoll, sowohl für die Auditierung dieser Aktivitäten während der Herstellung bzw. Laboruntersuchung als auch beim Batch Record Review im Audit genügend Zeit einzuplanen.

„Qualitätsrisikomanagement“

Das Qualitätsrisikomanagement ist häufig gar nicht (fehlende SOP, fehlende Evidenz sonstiger Implementierung) oder nur unzureichend implementiert.

2.60 „Für Wirkstoffe sollten regelmäßige Produktqualitätsüberprüfungen mit dem Ziel durchgeführt werden, die Beständigkeit eines Prozesses zu verifizieren. Derartige Überprüfungen sollten im Regelfall jährlich vorgenommen und dokumentiert werden und mindestens die folgenden Punkte umfassen:

• Überprüfung der Ergebnisse aus kritischen Inprozesskontrollen und kritischen Wirkstofftests;
• Überprüfung aller Chargen, die die festgelegte(n) Spezifikation(en) nicht erfüllt haben;
• Überprüfung aller kritischen Abweichungen oder Nicht-Einhaltungen und damit verbundener Untersuchungen;
• Überprüfung aller an den Prozessen oder den Prüfmethoden vorgenommenen Änderungen;
• Überprüfung der Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungsprogramms;
• Überprüfung aller qualitätsbezogenen Rückgaben, Beanstandungen und Rückrufe;
• Überprüfung der Angemessenheit von Korrekturmaßnahmen.“

Obwohl die mindestens zu behandelnden Punkte einer Produktqualitätsüberprüfung unter 2.60 definiert sind, werden diese in der Praxis häufig nicht vollständig behandelt. Insbesondere die Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungsprogramms, Rückgaben, Rückrufe oder die Angemessenheit von Korrekturmaßnahmen werden oft nicht oder nur unvollständig berichtet.

Gebäude und Anlagen

4.20 „Alle Betriebsmittel, die Einfluss auf die Produktqualität haben könnten (z.B. Dampf, Gase, Druckluft sowie Heizung, Belüftung und Klimatisierung), sollten qualifiziert und ausreichend überwacht werden. Bei Überschreiten der festgelegten Grenzwerte sollten Maßnahmen ergriffen werden. Für diese Betriebssysteme sollten Zeichnungen verfügbar sein.“

Bei Wirkstoffbetrieben sind regelmäßig die Wasseranlage sowie die Belüftungsanlage/Klimatechnik qualifiziert und überwacht zu finden. Für weitere (auch produktberührende) Betriebsmittel wie z.B. Gase oder Druckluft ist oft die Qualifizierung und auch Überwachung lükkenhaft. Die Frequenz der Überwachung und die Festlegung von Grenzwerten erfolgt selten risikobasiert auf der Basis von dokumentierten Eingaben.

4.30 „Das für die Wirkstoffherstellung verwendete Wasser sollte für seinen vorgesehenen Einsatz nachweislich geeignet sein.“

4.34 „Beabsichtigt oder beansprucht der Hersteller eines nicht sterilen Wirkstoffs die Eignung dieses Wirkstoffs für eine Weiterverarbeitung zu sterilen Arzneimitteln, sollte das in den abschließenden Isolierungs- und Aufreinigungsschritten verwendete Wasser überwacht und auf seine Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen sowie Endotoxine kontrolliert werden.“

Im Audit ist häufig zu finden, dass das verwendete Wasser nicht nachweislich (mindestens) Trinkwasserqualität erfüllt, d.h. zugehörige Untersuchungen im Jahresverlauf fehlen. Zusätzlich ist Herstellern in Drittländern z.T. nicht bekannt, dass zur Reinigung des Wirkstoffs im letzten Reinigungsschritt gereinigtes Wasser (mit einem Endotoxingehalt <0,25 EU/ml inkl. Kontrolle auf Abwesenheit spezifizierter Mikroorganismen) Verwendung finden muss, falls dieser (unsterile) Wirkstoff zur Verwendung in parenteralen Zubereitungen vorgesehen sein kann. [/av_textblock] [/av_one_full] [av_one_full first min_height='' vertical_alignment='' space='' custom_margin='' margin='0px' padding='0px' border='' border_color='' radius='0px' background_color='' src='' background_position='top left' background_repeat='no-repeat' animation='' mobile_display=''] [av_textblock size='' font_color='' color='']

Prozessausrüstung

5.23 „Wird die Ausrüstung für kontinuierliche Produktion oder Kampagnenproduktion von aufeinanderfolgenden Chargen des gleichen Zwischenprodukts oder Wirkstoffs eingesetzt, sollte die Ausrüstung in angemessenen Abständen gereinigt werden, um Bildung und Übertragung von Verunreinigungen (z.B. Abbauprodukten oder unzulässigen Mengen von Mikroorganismen) zu verhindern.“

Bei der Fertigung von Wirkstoffen in Kampagnen fehlen z.T. Festlegungen zur maximalen Kampagnenlänge bzw. zu maximalen Standzeiten von ungereinigter Ausrüstung.

Dokumentation und Protokolle

6 „Dokumentation und Protokolle“

Bei diesem Thema zeigen sich in Wirkstoffbetrieben typische GMP-Mängel, die auch ansonsten in Pharmabetrieben anzutreffen sind, wie z.B. lückenhafte/fehlerhafte Dokumentation, Schwächen beim Umgang mit bzw. der Dokumentation von Abweichungen oder auch OOS-Ergebnissen, unvollständige Kontrolle durch QA beim Batch Record Review von sämtlichen Aktivitäten vor Freigabe.

Materialmanagement

7.11 „Hersteller von Zwischenprodukten und/oder Wirkstoffen sollten über ein System zur Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.“

In der Praxis ist dieses System oft nicht risikobasiert implementiert ,d.h. das Verfahren und die Dokumentation zur Qualifizierung von Lieferanten kritischer Materialien sind unzureichend.

Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten

9 „Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten“

Typische GMP-Defizite, die in Audits gefunden werden, in Bezug auf das Kapitel 9 sind:

• ungenügende Ausführung und Dokumentation der vorbereitenden (line clearance) und ausführenden Tätigkeiten der Verpackung und Kennzeichnung
• unzureichende Testung und Rückverfolgbarkeit der verwendeten Materialien

Laborkontrollen

11.13 „Für Wirkstoffe sollten gemäß akzeptierter Standards und im Einklang mit dem Herstellungsprozess geeignete Spezifikationen festgelegt werden. Die Spezifikationen sollten eine Kontrolle der Verunreinigungen (z.B. organische Verunreinigungen, anorganische Verunreinigungen und Restlösemittel) enthalten. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für mikrobiologische Reinheit hat, sollten geeignete Aktionsgrenzen für die Gesamtkeimzahl und unzulässige Organismen festgelegt und eingehalten werden. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für Endotoxine hat, sollten geeignete Aktionsgrenzen festgelegt und eingehalten werden.“

Hersteller chemischer Wirkstoffe kennen z.T. nicht die Routine-Keimbelastung (Bioburden) ihrer (unsterilen) Wirkstoffe, da dazu noch nie Daten erhoben wurden. Daher lässt sich nicht ableiten, inwieweit diese Wirkstoffe den generellen Vorgaben der allgemeinen Monographie 2034 Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung bzw. der Monographie 5.1.4 zur mikrobiologischen Qualität entsprechen. Die Testung bzw. Spezifikation des Wirkstoffs kann gemäß den Vorgaben der Arzneibuchmonographien bzw. der ICH-3X-Leitlinien im Hinblick auf organische Verunreinigungen, anorganische Verunreinigungen und Restlösemittel unvollständig sein.

Reinigungsvalidierung

12.7 „Cleaning Validation“

Die Protokolle und Berichte zur Reinigungsvalidierung sind z.T. unvollständig oder nicht repräsentativ in Bezug auf die aktuelle Verwendung der Geräte. Das heißt, das Risiko einer Kreuzkontamination oder einer Kontamination mit Abbauprodukten oder auch einer mikrobiologischen Kontamination wird durch die dokumentierte Reinigungsvalidierung nicht angemessen abgedeckt.

Zusammenfassung

Chemische Wirkstoffe werden durch chemische Reaktion von spezifizierten Wirkstoffstartmaterialien mit anschließender Aufreinigung gewonnen. Diese Wirkstoffe stellen mengen- wie zahlenmäßig die größte Wirkstoffgruppe dar.

Sie unterscheiden sich durch die chemischen Reaktion(en) bei der Herstellung grundlegend von biologischen/biotechnologischen sowie pflanzlichen Wirkstoffen hinsichtlich der möglichen unerwünschten Verunreinigungen sowie GMP-Risiken bei der Herstellung.

Der Beginn der Einhaltung der GMP-Regularien ist vom Wirkstoffhersteller festzulegen und zu begründen. Obwohl dieses im EU-GMP-Leitfaden Teil II etwas unpräzise festgelegt ist, wird heute gemäß der Spezifizierung der ICH Q11 mehrheitlich das Einbringen eines wichtigen Strukturelements in die Struktur des Wirkstoffes als spätester Startpunkt für die Einhaltung der GMP-Regularien angesehen, so dass die Aufreinigung eines „rohen Wirkstoffes“ als alleiniger GMP-pflichtiger Schritt nicht mehr durch die Behörden akzeptiert wird.

Als besondere Risiken bei der Herstellung von chemischen Wirkstoffen sind die Kontamination mit organischen Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischen- und Nebenprodukte sowie Abbauprodukte), anorganischen Verunreinigungen (Metallverunreinigungen) und Restlösungsmitteln zu beachten. Dies ist durch dokumentiertes Risikomanagement und angemessene Risikokontrollstrategien in den Zulassungsunterlagen sowie durch Onsite-Audits zu belegen.