Auditierung/Qualifizierung von Wirkstoffherstellern durch akkreditierte Stellen

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Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln müssen nach den Prinzipien der Guten Herstellungspraxis (GMP) produziert werden. Hierüber hat sich der Zulassungsinhaber vor Ort zu überzeugen. Da in Europa nur noch wenige Wirkstoffe produziert werden, besteht durch diese Verpflichtung für jedes einzelne Unternehmen eine erhebliche Belastung.

Dass die Kontrollen auch tatsächlich durchgeführt werden, geriet gerade in den letzten Monaten immer stärker in den Fokus der zuständigen Überwachungs¬behörden.

Die deutsche Gesetzgebung sieht übereinstimmend mit EG-Regelungen vor, dass der Zulassungsinhaber die Aufgabe an kompetente Sachverständige delegieren darf – und diese ihn in Form eines Gutachtens / Auditberichts informieren. Für die Auswahl geeigneter Sachverständiger bleibt der Inhaber der Zulassung dabei selbst verantwortlich.

Besonders qualifiziert dafür sind nach Norm ISO/IEC 17020 akkreditierte Inspektionsstellen, die bereits nachge¬wiesen haben, dass sie über die erford¬erliche Sachkenntnis verfügen. Die genannte Norm wird in Europa bereits von den Überwachungsbehörden zur Gestaltung ihrer eigenen Organisations¬strukturen und –abläufe einbezogen.

Die Beauftragung akkreditierter Inspektionsstellen vereinfacht die Auswahl durch den Auftraggeber und reduziert seinen eigenen Prüfaufwand. Der folgende Beitrag informiert über die Möglichkeit, Wirkstoffhersteller mit Hilfe akkreditierter Stellen zu kontrollieren.

in: Pharm. Ind. 70, No. 12, 1459-1463 (2008)
Dr. Wolfgang Heisig, blue inspection body GmbH, Münster, und Dr. Uwe Amschler, Schwentinental

Die Überwachung der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) von Wirk- und Ausgangsstoffen ist in den vergangenen Monaten in den Fokus der Behörden gerückt. Dies gilt für die Europäische Union ebenso wie für die Vereinigten Staaten. Auslöser waren unter anderem Arzneimittelfälschungen, die – insbesondere beim Gerinnungshemmer Heparin – zunehmend auch die verwendeten Wirkstoffe betrafen. Ein Begriff taucht in dieser Diskussion beiderseits des Atlantiks auf: Audits durch unabhängige "akkreditierte Stellen". Sie könnten den Behörden dabei helfen, Wirkstoff-GMP zu sichern und die Arzneimittelsicherheit zu stärken.

Dies wirft zum einen die Frage auf, welche Eigenschaften eine akkreditierte Stelle aufweisen muss, damit sie die ihr zugedachte Rolle erfüllen kann; denn nicht unabhängige Auditoren, sondern die Sachkundige Person des Arzneimittelherstellers ist formal für die Sicherstellung der GMP-Konformität verantwortlich. Zum anderen muss gefragt werden, wie die Arzneimittelhersteller den zusätzlichen Anforderungen und damit gestiegenen Auditverpflichtungen nachkommen können.

Bei genauer Betrachtung dieser Fragen stellt sich heraus, dass GMP-Wirkstoff-Audits tatsächlich durch akkreditierte Stellen durchgeführt werden können – und dass dies die Arzneimittelhersteller ebenso wie die Wirkstoffhersteller sogar in mehrerlei Hinsicht entlasten könnte.

Ausgangssituation

In der Europäischen Union ist die Sachkundige Person (Qualified Person, QP) beim Inhaber der Herstellungserlaubnis für die GMP-Konformität der hergestellten Arzneimittel verantwortlich. Sie überwacht die gesamte Produktionskette inklusive der verwendeten Wirk- und Ausgangsstoffe. Die Qualifizierung letzterer hat durch Audits beim Wirkstoffhersteller gemäß Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung  (AMWHV) § 11 Abs. 2 vor Ort zu geschehen.

Gemäß Artikel 111 der Richtlinie 2001/83/EC sind die Wirkstoffhersteller zwar grundsätzlich auch der Überwachung durch die Behörden unterstellt. Diese prüfen die GMP-Konformität jedoch im Regelfall nur indirekt im Rahmen ihrer GMP-Inspektion beim Arzneimittelhersteller. Dort lassen sie sich – neuerdings verstärkt – die Auditberichte vorlegen, die von der Sachkundigen Person bzw. qualifizierten Mitarbeitern der Pharmazeutischen Betriebe bei den jeweiligen Lieferantenaudits erstellt worden sind. Direkte GMP-Inspektionen bei Wirkstoffherstellern in Drittländern finden nur selten statt.

In den Vereinigten Staaten ist die Situation eine andere. Dort prüft die Arzneimittelbehörde FDA selbst die Wirkstofflieferanten. Bereits in der Zulassungsphase sind sogenannte Pre-Approval-Inspektionen bei den Wirkstoffherstellern vorgesehen. Dass diese Inspektionen nicht immer durchgeführt werden, wurde spätestens im Januar 2008 offensichtlich, als verunreinigte Heparin-Chargen in Amerika mehrere Todesfälle forderten: Die FDA hatte den chinesischen Lieferanten des verunreinigten Wirkstoffs noch nie inspiziert. Im März 2008 wurden nun erstmals acht FDA-eigene Mitarbeiter fest in China stationiert. In einem Land, in dem mehr als 1.500 Wirkstoffhersteller tätig sind, ist es allerdings mehr als fraglich, ob die verfügbare Zahl an behördlichen Inspekteuren ausreichen kann.

Die FDA denkt bereits über Lösungen nach. So sollen neben der Etablierung ausländischer Stützpunkte auch Audits von Behörden und unabhängigen, akkreditierten Stellen stärkere Berücksichtigung finden: "FDA is pursuing the use of third party certification to verify compliance with FDA requirements. These third parties may include foreign government agencies and independent entities who have been accredited by FDA or accreditation organizations recognized by FDA." Obwohl diese Berichte keinen Ersatz für eigene Inspektionen darstellen, sollen sie dem Informationsgewinn dienen und der Behörde helfen, Prioritäten zu setzen. Damit bewegt sich die FDA vorsichtig auf das europäische Modell einer zweistufigen Überwachung zu.

Im Licht zunehmender Arzneimittelfälschungen hat auch die Europäische Kommission Ideen vorgelegt, wie der Schutz von Patienten gewährleistet werden kann. Neben der stärkeren Formalisierung der Überwachungspflichten schlägt sie vor, bei der Lieferantenqualifizierung auch auf Audits akkreditierter Stellen zurückzugreifen: "Audits are an important means of ensuring that economic operators act with reliable partners. These audits should be mandatory. […] to rationalise, acceptance of third-party audits by accredited companies could be considered."

Akkreditierte Stellen

Was also verbirgt sich hinter dieser aktuellen Diskussion? Der Begriff "Akkreditierung" bezeichnet den Befähigungsnachweis, dass eine Organisation – die akkreditierte Stelle – qualifiziert ist, einem Dritten per Zertifikat zu bestätigen, dass dieser Dritte einen offiziellen Standard fachlich und formal korrekt befolgt. Den Befähigungsnachweis erhält die akkreditierte Stelle durch eine formelle Prüfung und Anerkennung durch eine übergeordnete, autorisierte Stelle – den Akkreditierer. Dieser prüft, ob die akkreditierte Stelle über das erforderliche fachliche Know-how in ihrem Fachgebiet verfügt, ob sie eine für ihre Aufgaben geeignete Infrastruktur besitzt und ob sie mit gesicherten Arbeitsabläufen die Qualität ihrer Dienstleistungen steuern und langfristig sicherstellen kann. Der Akkreditierer führt zudem jährliche Überwachungsbegut-achtungen der akkreditierten Stelle durch und ist auch für die Re-Akkreditierung in bis zu fünfjährigen Intervallen zuständig. Deutschland verfügt über insgesamt elf Akkreditierer, die sich zum Deutschen Akkreditierungs-Rat (DAR) zusammengeschlossen haben.

In der Tat sind akkreditierte Stellen weltweit etabliert und aus einer Vielzahl von Bereichen nicht mehr wegzudenken. Dazu gehören Material- und Typenprüfungen im technischen Bereich – von der Brandschutzklassifizierung für Kunststoffe bis hin zur EG-Typenprüfung für Fahrzeugteile. In der Pharmazie sind beispielsweise Prüflaboratorien, die Toxizitätsstudien durchführen, regelmäßig nach der Norm DIN EN ISO/IEC 17025 akkreditiert. Im angrenzenden Bereich der Medizinprodukte müssen Benannte Stellen, die sogenannten Notified Bodies, die die erforderliche Konformitätsbewertung nach EG-Richtlinie 93/42 durchführen, gemäß DIN EN ISO/IEC 17011 akkreditiert sein.

Im Bereich der GMP-Überwachung und Qualifizierung von Wirkstoffherstellern ist die Zahl der akkreditierten Stellen in Europa allerdings noch äußerst übersichtlich. Die relevante Norm ist hier die DIN EN ISO/IEC 17020. Der deutsche Auftrags-Auditor blue inspection body GmbH ist nach dieser Norm für "Inspektionen von Ausgangs- und Wirkstoffherstellern für pharmazeutische Produkte und Feststellung der Übereinstimmung mit internationalen GMP-Regeln" akkreditiert – derzeit noch als einziger Dienstleister in der Europäischen Union. Neben ihm verfügt nur die schweizerische Arzneimittelaufsicht Swissmedic über eine Akkreditierung für "Inspektionen von Arzneimittel-Herstellern und Arzneimittel-Grosshändlern nach GMP- und GDP-Richtlinien".

Die ISO 17020 definiert die Kriterien für den Betrieb verschiedener Typen von Stellen, die Inspektionen durchführen. Entsprechend tragen die nach dieser Norm akkreditierten Organisationen den Titel Inspektionsstelle. Auch die für die GMP-Überwachung zuständigen Behörden in Europa arbeiten auf Basis dieser Norm, liegt sie doch dem "Quality Systems Framework for GMP Inspectorates", der von der Europäischen Kommission veröffentlichten Sammlung der Gemeinschaftsverfahren für Inspektionen und Informationsaustausch zugrunde.

Den Zweck der Akkreditierung gemäß ISO/IEC 17020 erklärt Swissmedic wie folgt: "Eine Akkreditierung nach dieser Norm steigert die Akzeptanz des Schweizerischen Inspektionswesens bei anderen Arzneimittelbehörden (EU, Kanada, Australien, etc.). […] Eine fehlende internationale Akzeptanz könnte für die exportierenden einheimischen Hersteller einen beträchtlichen Mehraufwand bedeuten, weil diese zusätzlich von verschiedenen Behörden der einzelnen importierenden Länder inspiziert würden."

Die Möglichkeit einer solchen internationalen Anerkennung beruht auf dem Befähigungsnachweis, den die Inspektionsstelle mit der Akkreditierung ablegt. Dabei wird unter anderem die fachliche Kompetenz der Auditoren der Inspektionsstelle begutachtet. Neben der selbstverständlichen Anforderung, dass die eingesetzten Auditoren einen Sachkundenachweis z.B. durch die Qualifizierung als Sachkundige Person erbringen müssen, sind darüber hinaus Witness-Audits, also Überprüfungen der Auditdurchführung der akkreditierten Stelle durch anerkannte GMP-Fachexperten des Akkreditierers zu absolvieren, etwa mit Vertretern der Überwachungsbehörden.

Die Eignung und Umsetzung eines Qualitätsmanagementsystems der Inspektionsstelle wird bei der Akkreditierung begutachtet. Gleichfalls werden die Vertraulichkeit, Unparteilichkeit, Integrität und Unabhängigkeit geprüft. Die ISO/IEC 17020 sieht für Inspektionsstellen drei Einstufungen vor, deren höchste, Typ A, eine vollständige sachliche und wirtschaftliche Unabhängigkeit von Auftraggeber und Auditobjekt beinhaltet: Auditoren einer Inspektionsstelle Typ A dürfen weder zum Auftrag erteilenden Arzneimittelhersteller noch zum inspizierten Wirkstoffhersteller in Interessenkonflikte geraten können, etwa durch Geschäftsbeziehungen, Beteiligungen, frühere (oder folgende) Arbeitsverträge. Eine Übersicht aller Prüfkriterien für eine Akkreditierung hat die Deutsche Akkreditierungssystem Prüfwesen (DAP) publiziert.

Pflichten der Sachkundigen Person

Gemäß Art. 46f der Richtlinie 2001/83/EC ist der Inhaber der Herstellungserlaubnis für die Gewährleistung der Guten Herstellungs­praxis verantwortlich. Er bzw. seine Sach­kundige Person hat sicherzustellen, dass alle von ihm akzeptierten Wirkstoffhersteller die Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens Teil II erfüllen. Diese verbindliche Forderung findet sich in Deutschland in § 13 Abs. 3 AMWHV: "Zur Herstellung von Arzneimitteln sind nur Wirkstoffe und bestimmte Hilfsstoffe […] als Ausgangsstoffe zu verwenden, die gemäß der Guten Herstellungspraxis hergestellt wurden."

Als Nachweis der Erfüllung eines Wirkstoff-GMP lassen Überwachungsbehörden dabei längst nicht jedes Schriftstück gelten. Darauf weist die EMEA in ihren Questions & Answers zu GMP-Inspektionen explizit hin: ISO- oder GMP-Zertifikate aus Drittstaaten, Certificates of Suitability (CEP) oder sogenannte Papier-Audits reichen nicht aus, um die GMP-konforme Herstellung eines Wirkstoffs zu belegen, sondern sollen lediglich als "interim and temporary measure" zwischen Audits herangezogen werden. Nur Auditberichte von dafür qualifizierten Personen beim Wirkstoffhersteller vor Ort und mit speziellem Fokus auf den jeweiligen Wirkstoff finden vor den Augen der amtlichen Inspektoren Gnade. Diese Audits sollen – gegebenenfalls zeitlich gestaffelt nach einer Risikobewertung auf Basis schon vorliegender CEPs, ISO- oder GMP-Zertifikate – in regelmäßigen Abständen, etwa alle zwei bis drei Jahre, durchgeführt werden (vgl. EMEA/INS/GMP/313538/2006).

Vor Inkrafttreten der AMWHV im November 2006 waren GMP-Audits für Wirkstoffe – auch "active pharmaceutical ingredient audits", kurz API-Audits genannt – in Deutschland freiwillig. Viele Arzneimittel­hersteller haben diese Form der Lieferantenqualifizierung gescheut, in anderen Ländern der Europäischen Union war die Situation ähnlich. Jetzt müssen diese Audits durchgeführt werden: Ob die Arzneimittel- bzw. Auftragshersteller dieser, ihrer Pflicht nachkommen, prüfen die Überwachungsbehörden im Rahmen ihrer turnusmäßigen GMP-Inspektionen immer intensiver. Dabei gilt die Verwendung nicht GMP-gerecht hergestellter Wirkstoffe, bzw. die Vorlage nicht stichhaltiger Berichte und Bewertungen darüber als kritischer Mangel.

Die GMP/GDP-Inspectors Workgroup der EMEA bereitet derzeit einen Änderungsvorschlag für Kapitel 5 des EU-GMP-Leitfadens vor, mit dem die Lieferantenqualifizierung noch genauer definiert und der Prozess dafür verbindlicher vorgeschrieben werden soll.

Dem Arzneimittelhersteller bleibt also nur, sich von der GMP-Konformität der Arbeit seiner Wirkstoffhersteller vor Ort, z. B. in Indien oder China, Italien oder Spanien zu überzeugen – oder diese Verpflichtung durch einen beauftragten Auditor erfüllen zu lassen. Am Markt haben sich mehrere Dienstleister etabliert, die derartige Audits im Auftrag durchführen. Diese Praxis ist sowohl von der EMEA als auch – für Deutschland – durch §11 Abs. 2 AMWHV explizit gestattet: "Anstelle eigener Audits kann der Arzneimittelhersteller auf geeignete Kenntnisse Dritter zurückgreifen, sofern die Anforderungen für die Durchführung der Audits denen des eigenen QM-Systems entsprechen."

Die EMEA gibt hierfür eine Reihe von Vorgaben. So muss der Arzneimittelhersteller die Kompetenz, Qualität und Unabhängigkeit des beauftragten Auditors prüfen, um seine Auditberichte verwenden zu können. Streng genommen erfordert dies, dass die Sachkundige Person des Arzneimittelherstellers den Auftrags-Auditor und seine Qualifizierung formal akzeptiert.

Audits durch akkreditierte Inspektionsstellen

An dieser Schnittstelle der Auditoren-Qualifizierung liegt für den Arzneimittelhersteller, bzw. seine Sachkundige Person, der spezifische Vorteil akkreditierter Stellen. Wie beschrieben erfasst die Akkreditierung durch eine autorisierte Stelle genau jene Anforderungen, die auch eine Sachkundige Person prüfen muss, wenn sie Auftrags-Auditoren akzeptieren will: Die Prüfung der fachlichen Kompetenz, die Sicherstellung der Unabhängigkeit zur Vermeidung von Interessenkonflikten etc. sind zentraler Bestandteil der Begutachtung durch den Akkreditierer. Die Durchführung von Witness-Audits (externe Begutachtung der Auditdurchführung durch Dritte) zur Qualitätssicherung durch die Akkreditierungstelle ist damit ein weiterer Unterschied zu sonstigen Auditdienstleistern und eigenständig durchgeführten Audits. Eine Akkreditierung verringert den Qualifizierungsaufwand für den Auftraggeber, also für den Arzneimittelhersteller.

Am Anfang jedes Third-Party-Audits – sei es durch nicht-akkreditierte Dienstleister oder durch Inspektionsstellen – steht immer die Festlegung der spezifischen Anforderungen, die der Arzneimittelhersteller an den zu auditierenden Herstellungsbetrieb und den betreffenden Wirkstoff stellt. Der Auditor erarbeitet daraufhin ggf. gemeinsam mit dem Arzneimittelhersteller einen geeigneten Audit-Plan und führt das Audit durch. Nach dem Audit erhält der Wirkstoffhersteller einen Bericht mit den Audit-Ergebnissen zur Kommentierung. Maßnahmen und Zeitvorgaben zur Beseitigung der gefundenen Mängel werden definiert.

Im Falle eines akkreditierten Audits werden die Berichte der Auditoren anschließend einem internen Review in der Inspektionsstelle selbst unterzogen. Dies erfolgt durch eine eigens dafür vorgesehene Funktionseinheit des QM-Systems der akkreditierten Stelle, das Inspection Review Board. Den nach dieser Überprüfung freigegebenen Bericht erhält der Arzneimittelhersteller bzw. dessen Sachkundige Person zur eigenen Auswertung und Freigabe bzw. Sperrung seines Lieferanten.

Wunsch der Behörden – Nutzen für Arzneimittelhersteller?

Audits durch akkreditierte Stellen (auch als „akkreditierte Audits“ bezeichnet) erleichtern die Arbeit der Sachkundigen Person des Arzneimittelherstellers, denn die Qualifikation der GMP-Inspektoren/-Auditoren ist durch die ISO 17020 gewährleistet.

Die ISO 17020 ist jedoch, das muss betont werden, keine gesetzliche Bestimmung. Formal hat eine Akkreditierung den gleichen Stellenwert wie etwa das ISO 9001-Zertifikat für ein Qualitätsmanagementsystem: Beides sind gewissermaßen vertrauensbildende Maßnahmen. Aus diesem Grunde muss die Sachkundige Person des Arzneimittel­herstellers den Auditbericht nach eigener Maßgabe bewerten. Ihr obliegt die Festlegung, ob sie den Wirkstoffhersteller freigibt und wann ein Follow-up Audit erforderlich ist. De facto haben sich jedoch die ISO-Normen ebenso wie Akkreditierungen als maßgebliche Qualitätsstandards in zahlreichen Bereichen weltweit bewährt. In diesem Kontext ist auch die Ankündigung der Europäischen Kommission zu sehen, GMP-Inspektionen von akkreditierten Stellen zur Bewertung heranzuziehen.

Ihren besonderen Stellenwert für die Behörden erhalten akkreditierte Inspektionsstellen durch ihre Unabhängigkeit, die – zumindest im Falle der Inspektionsstelle Typ A – nicht nur gegenüber dem zu auditierenden Wirkstoffhersteller, sondern auch gegenüber dem beauftragenden Arzneimittelhersteller sichergestellt ist. Sie übertrifft damit auch die Unabhängigkeit der Sachkundigen Person eines Arzneimittelherstellers, die sich aufgrund persönlicher (Anstellungs­verhältnis) und wirtschaftlicher Gegebenheiten des Unternehmens immer auch ihrem Arbeitgeber gegenüber verpflichtet sehen wird.

Bei Wirkstoffen, die von mehreren Arzneimittelherstellern eingesetzt werden, bietet sich ein gemeinsames Audit an. Dieses "sharing of audit reports between different manufacturing authorisation holders" gestattet die EMEA ausdrücklich für den Fall, dass der gemeinsame Auditbericht die relevanten Themen – etwa hinsichtlich der Spezifikationen für die Weiterverarbeitung – für jeden der partizipierenden Arzneimittelhersteller abdeckt. Dadurch kann der Auditaufwand auf mehrere Schultern verteilt und die Kosten für den einzelnen Arzneimittel- oder Auftragshersteller deutlich reduziert werden.

Ausblick

Der Einkauf von Ausgangs- und Wirkstoffen aus Drittstaaten ist gängige Praxis, insbesondere in der Generika-Produktion. Schätzungen zufolge stammen fast 80 Prozent aller in der EU und in den USA verarbeiteten Arzneimittelwirkstoffe aus Drittstaaten. Haupt-Lieferländer sind Indien und China. Behördliche Inspektionen dieser Wirkstoffhersteller allein sind – angesichts der Vielzahl an Herstellbetrieben und der begrenzten Anzahl behördlicher GMP-Inspektoren – offensichtlich keine Lösung. Das hat nicht zuletzt der Fall des mit Chondroitinsulfat verunreinigten Heparins in den letzten Monaten gezeigt.

Literatur

1) Schäfer, Michael (2007): "Anforderungen an die Qualifizierung von Wirkstofflieferanten"(Requirements concerning the qualification of suppliers of active pharmaceutical ingredients), in: Pharm. Ind. 69, Nr. 8, 965-968

2) Yao, Linda (2008): "China home to more than 1,500 registered API manufacturers", in: Asia Manufacturing Pharma dated 11.07.2008. (www.asia-manufacturing.com/news-137-china-chineseapi-antipyreticschina-antibioticschina.html)

3) Woodcock, Janet M.D., "Subcommittee on Health, United States House Representatives, on 'Discussion Draft Of The ‘Food And Drug Administration Globalization Act’ Legislation: Drug Safety" dated 01.05.2008. (www.fda.gov/ola/2008/fdaglobalact050108.html)

4) European Commission (2008): "Public Consultation in Preparation of a Legal Proposal to Combat Counterfeit Medicines for Human Use: Key Ideas for Better Protection of Patients Against the Risk of Counterfeit Medicines" (ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmacos/docs/doc2008/2008_03/consult_counterfeit_20080307.pdf)

5) European Commission (2007), EMEA/INS/GMP313500/2006 Rev1: "Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information: Quality Systems Framework for GMP Inspectorates" (www.emea.europa.eu/Inspections/GMPCompproc.html)

6) N.N. (2006): "Akkreditierung des Inspektorates von Swissmedic" (Accreditation of the inspectorate of Swissmedic), in: Swissmedic Journal 8/2006, S. 808-809. (www.swissmedic.ch/files/pdf/08_2006.pdf)

7) www.dap.de/doc.html ; www.dap.de/95doc/BG-BT-IS.doc

8) EMEA (2006-2008): Inspections - Good Manufacturing Practice - Questions & Answers (www.emea.europa.eu/Inspections/GMPfaq.html)

9) European Commission (2006), EMEA/INS/GMP/313538/2006: "Guidance on the Occasions When it is Appropriate for Competent Authorities ot Conduct Inspections at the Premises of manufacturers of Active Substances Used as Starting Materials", (www.emea.europa.eu/Inspections/docs/CoCP/CoCP_APIGMPInspTriggers.pdf)

10) Villax, Guy / Oldenhof, Chris (2007): Enforcing GMP compliance for APIs in EU medicines. In: Pharmaceutical Technology Europe. 2007(19); 45-49

11) EMEA (2007), EMEA/INS/GMP/558642/2007: Work Plan for GMP/GDP Inspectors Working Group for 2008, (www.emea.europa.eu/Inspections/docs/gmpgdpworkplan.pdf)

12) Europäische Kommission (2008), l.c.

13) EMEA (2006-2008): Inspections - Good Manufacturing Practice - Questions & Answers, l.c.

14) EMEA (2006-2008): Inspections - Good Manufacturing Practice - Questions & Answers, l.c.

15) Schäfer, Michael (2007), l.c.

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